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RNA剪接或许成为治疗阿尔兹海默症的潜在分子靶标

[来源] 生物探索 [编辑] 杜姝 [时间]2019-10-21

   

众所周知,RNA剪接失调与某些神经退行性疾病的发展有关,例如脊髓性肌萎缩和肌萎缩性侧索硬化症。而阿尔兹海默症作为世界上最常见的神经退行性疾病,在这一领域仍未得到详细的研究。

于是,在2013年,美国Emory大学的Seyfried教授课题组在这一领域开启了最前沿的研究。该研究首次发现RNA剪接核心成分与Tau蛋白重叠,在患阿尔兹海默症的人脑中也形成了类似的神经纤维缠结的结构。这也就意味着,除了A蛋白组成的细胞外斑块沉积与Tau蛋白组成的细胞内神经纤维缠结是诱导阿尔兹海默症患病的原因外,RNA剪接失调也可能是引起阿尔兹海默症的原因之一。

贝勒医学院的研究人员和美国德克萨斯州儿童医院Jan and Dan Duncan神经科学研究所的研究人员们对这一研究结果十分感兴趣,因此在Seyfried教授课题组的研究基础上又共同领导的一项新研究。该研究进一步揭示了Tau蛋白可干扰RNA剪接失调,从而诱导阿尔兹海默症出现。相关内容已发表在国际期刊《Cell Reports》杂志上。

Tau蛋白与RNA剪接体产生重叠

首先,研究人员在患有阿尔兹海默症的人脑死亡标本中发现,可溶性Tau蛋白的免疫共沉淀蛋白组中竟然存在多种RNA剪接体核心成分(U1A,U1-70K,SmB,SmD2,SmD3等)。接着,他们在阿尔兹海默症Tau蛋白果蝇模型中又一次证实了多种RNA剪接体核心成分与Tau蛋白存在遗传相互作用;此外,他们还在此模型中发现了多种RNA剪接体核心成分的蛋白含量低于正常值,以致于其合成能力或稳定性降低,或许这是其与Tau蛋白产生重叠现象的原因之一。

接着,研究人员关注到,既然RNA剪接核心成分确实与Tau蛋白产生重叠,那其背后的作用机制又是怎样呢?

Tau蛋白干扰RNA剪接失调,诱导阿尔兹海默症

该论文作者,Jan and Dan Duncan神经研究所神经病学、神经科学、分子和人类遗传学副教授Joshua Shulman博士及其同事们关注到了一种存在于重叠部分的RNA剪接体核心成分之一:SmB。在一项关于SmB突变果蝇试验中,研究人员发现其出现了例如生存能力降低、运动能力降低和神经细胞丢失等多种神经退行性相关表型,与阿尔兹海默症Tau蛋白果蝇模型十分相似。而在试验中将SmB突变果蝇的SmB表达进行恢复后,这些相关的神经退行性表型则消失了。

此外,贝勒医学院Liu教授课题组的研究人员还发明了一种新型生物信息学检测方法,利用深度RNA测序探索了阿尔兹海默症Tau蛋白果蝇模型转录组中是否存在剪接错误的情况。研究结果显示:随着年龄的增长或Tau蛋白毒性递增,Tau蛋白对RNA剪接干扰行则越强,并引起的剪切失调愈与SmB突变果蝇中的剪接错误非常相似。同时,研究人员还对上百个阿兹海默症人脑死亡标本的RNA测序转录组进行了生物信息学分析,研究结果再次证实了RNA剪接错误与Tau蛋白病理表现呈显著正相关。

Joshua Shulman博士对这一研究结果表示道:“这是第一个证明Tau蛋白破坏RNA剪接体的研究,并由此还发现了RNA剪接错误竟会引起神经元活性的逐步丧失。更令人兴奋的是,这一研究也将意味着使用RNA剪接可作为阿尔茨海默氏病和其他tau介导的神经退行性疾病的潜在分子靶标的新可能性。”

 

转载来源:生物探索