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临床前动物实验不靠谱?可能是小鼠不够“野”

[来源] 药明康德 [编辑] 佚名 [时间]2019-08-07

   

动物模型在生物医学研究中具有重要的应用价值,小鼠作为常用的动物模型极大地推动了人体生理学、病理学研究以及新药研发的速度。然而研究发现,现有的动物模型并不能完全模拟人体,一些药物以小鼠模型进行临床前实验可以取得积极的数据,但用于人体时却不尽如人意,有时甚至会产生严重的后果。导致这一差异的原因是多方面的,除了受人体与动物模型遗传基因不同的影响,其他环境因素也起到了不容忽视的作用。

 

 

图片来源:Pixabay

近日,美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员将实验室小鼠的胚胎移植入野生小鼠体内,在《科学》期刊上报道了一种携带微生物菌群的小鼠模型,其肠道微生物环境与野生小鼠相似。作者选择两种免疫治疗手段对这一新模型进行验证,其中两种方法在临床前实验取得积极数据,但用于人体时试验失败。相比于实验室内培养的小鼠,新的小鼠模型可以更准确地预测药物对人体的影响,避免药物在临床试验中带来严重的负面影响,同时提高药物开发与研究的效率。

在以往的临床前实验中,人们大多在实验室环境下培育近交的小鼠,并将其表达特定的基因进行研究。这些条件下培养的小鼠已完成基因组测序,并可定向突变某一特定的基因,研究起来更为方便,但这种动物模型并不能真实地反映现实环境中的生物体。以往的研究表明,微生物会显著影响生物个体的生长情况,携带微生物菌群的小鼠免疫系统会发生变化,由此可能对药物产生不同的反应。

 

 

▲这一新小鼠模型的生成过程(图片来源:参考资料[2])

研究人员想到从出生开始便接触自然世界微生物的小鼠可能会更准确地模拟人体环境,于是从马里兰州与华盛顿特区地区的农场中捕捉了超过1000只野生小鼠,并将最常用的实验室小鼠品系——C57BL/6小鼠的胚胎移植入雌性野生小鼠体内,由此产生与野生小鼠携带相似微生物菌群的新小鼠模型。胚胎移植在生物医学研究中广泛使用,但这是第一次将实验室品系的小鼠胚胎移植入野生品系中。

他们选择了两种免疫治疗手段对野生小鼠模型进行验证。一项实验是测试单克隆抗体CD28SA的抗炎活性,这种抗体在实验室小鼠体内可以靶向调节T细胞,起到抑制炎症的作用,但用于患有自身免疫性疾病及正在接受器官移植的患者时适得其反,导致其险些丧命。另一项实验是测试抗TNF-α抗体及TNF-α受体融合蛋白治疗脓毒症的效果,实验室小鼠同样表现出积极的结果,但用于人体时同样带来致命的效果。野生小鼠则对这两种治疗手段的反应与人体相同。

该研究的其中一位通讯作者Stephan P. Rosshart博士表示,这种新的小鼠模型可以帮助人们更好地预测某项药物试验对人体的作用效果,从而对是否进一步开展临床试验做出准确的选择。不过,这项工作并不意味着人们需要摒弃以往的实验室小鼠作为动物模型,只是在免疫系统相关的研究中注意将实验室小鼠与野生小鼠结合起来进行研究,更好地预测人体试验结果。

 

转载来源:药明康德