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RNAi创新疗法再获新突破

[来源] 药明康德 [编辑] 佚名 [时间]2019-08-28

   

The Medicines Company宣布,每年只需接受两次皮下注射的RNAi疗法inclisiran,在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的关键性3期临床试验中,达到试验的所有主要和次要终点。同时,Inclisiran表现出良好的安全性和耐受性。Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals公司的GalNAc递送系统设计的靶向PCSK9的RNAi疗法。此前,RNAi疗法大多用于治疗患者人数较少的罕见病。这一临床试验的成功展现了RNAi疗法在治疗患者人数众多的大众疾病类型方面的潜力,是RNAi疗法自去年首款疗法获得FDA批准以来又一个重要突破。

 

 

LDL-C又称为坏胆固醇,是导致心血管疾病的重要风险因子。即便降低LDL-C水平的他汀类药物非常普及,心脏病仍然是世界范围内导致死亡的首要因素之一。很多患者在使用最佳剂量的他汀类药物之后,LDL-C水平仍然得不到足够的控制,他们迫切需要创新疗法来帮助进一步降低LDL-C水平。

Inclisiran是第一款降低LDL-C的RNAi疗法。它直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA干扰作用降低mRNA的水平,从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此,降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面,与更多LDL结合,将它们从血液中清除。多款PCSK9抑制剂已经获得FDA批准,而这款RNAi疗法的优势在于患者只需要每年接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平,为患者提供了一款非常便捷的治疗选择。

 

 

▲Inclisiran作用机制(图片来源:参考资料[3])

ORION-11是一款随机双盲,含安慰剂对照的关键性3期临床试验,参加试验的患者患有动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD),或者即便使用最大耐受剂量的他汀类疗法,LDL-C水平仍然得不到控制。这一试验的主要终点是在接受治疗17个月之后,LDL-C水平与基线相比的下降幅度。

试验结果表明,inclisiran达到了试验的所有主要终点和次要终点,疗效与此前的1期和2期临床试验相当。The Medicines Company将在9月举行的欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology)年会上公布试验的详细数据,并且计划在今年第4季度向美国FDA递交新药申请(NDA)。此前公布的试验结果表明,inclisiran能够将LDL-C水平降低51%,并且维持至少210天。

 

 

▲GalNAc技术平台(图片来源:参考资料[4])

这一试验结果进一步表现出Alnylam Pharmaceuticals公司的增强稳定化学(Enhanced Stabilization Chemistry)-GalNAc递送技术平台的潜力。这一技术平台通过对RNAi疗法的RNA片段进行GalNAc化学修饰,不但提高其稳定性,而且可以促进RNAi疗法的肝脏靶向递送。对这类递送技术的一个主要忧虑是RNAi疗法可能产生的潜在肝脏毒性。由于此前的RNAi疗法大多治疗罕见病患者,患者的人数可能限制了对肝脏毒性的有效检测。而这项临床试验包含1617名患者,inclisiran表现出的良好安全性和耐受性可能为RNAi疗法治疗大众型疾病铺平了道路。

 

转载来源:药明康德

原标题:每年只需两次皮下注射!RNAi创新疗法再获新突破