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GV-971获批在即

[来源] 医药地理 [编辑] pharmadl [时间]2019-09-09

   

9月6日,中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷等研究团队在《Cell Research》杂志上发表了Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression,揭示了GV-971抑制阿尔茨海默症的作用机理。

研究发现,在浸润的阿尔茨海默症小鼠模型中,肠道微生物群的生态失调是各种外周免疫细胞浸润脑部所必需的。其中,促炎性辅助T细胞(Th1)与阿尔茨海默症进展期间M1型(经典活化型)小胶质细胞的激活密切关联。

该研究表明随着随着阿尔茨海默症的进展,小鼠体内肠道菌群发生了显著改变。在模型小鼠2-3月时,拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌门丰度最高;而到了7-9月,则主要为厚壁菌门。其中,脑内的神经炎症的驱动因素也变为以Th1细胞和M1型小胶质细胞活化为主导。

这主要是因为,肠道菌群的变化引起了苯丙氨酸和异亮氨酸在外周血内的积累,其刺激Th1的分化和增殖,并向脑部侵润,同时活化了脑内M1型小胶质细胞,导致了神经炎症的发生,最终产生认知功能障碍。

而GV-971可以通过调节氨基酸代谢来抑制神经炎症。其通过重塑肠道菌群平衡,降低相关代谢产物苯丙氨酸和异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症,进而改善认知障碍,达到治疗的效果。

为了进一步验证在阿尔茨海默症小鼠模型的研究结果,研究团队又比较了轻度认知障碍阿尔茨海默症患者和对应年龄段的健康人血液中苯丙氨酸、异亮氨酸、Th1、M1小胶质细胞等含量的差别,结果发现轻度认知障碍的患者苯丙氨酸和异亮氨酸水平和Th1细胞含量比例较健康人均明显升高,展现了GV-971可以有效的修复了肠道微生物群,降低了苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度,减少了大脑中与Th1相关的神经炎症。

▍关于GV-971

甘露寡糖二酸(GV-971)是由中国海洋大学、上海药物研究所和绿谷制药联合开发,历经21年。不同于传统靶向抗体药物,GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子。

根据新药研发监测数据库(CPM)及药分享Plus显示,目前GV-971正在进行发补审评,作为“十二五”及“重大新药创制”国家科技重大专项课题,并纳入CDE优先审评,预计年内获批。

数据来源:药分享Plus

去年10月25日,在第11届国际阿尔茨海默症临床试验大会上,GV-971首次在全球披露GV-971三期临床数据。治疗36周能明显改善阿尔茨海默症认知功能障碍,疗效显著。不良事件发生率与安慰剂非常相似,安全性好。

该研究为36周、随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验,818例患者随机入组,接受GV-971 450 mg每日2次口服治疗。受试者年龄在50-85岁,MMSE量表评分在11-26分,MRI显示内侧颞叶萎缩视觉评定量表(MTA)不大于2级,脑白质病变Fazekas量表小于3级,直径大于2 cm的梗死灶不多于2个,在关键脑区无梗死灶,符合轻度至中度阿尔茨海默症的临床诊断标准。主要疗效指标为认知功能评价量表ADAS-cog12治疗36周相对于安慰剂组与基线变化的组间差异;次要疗效指标为治疗36周临床医生面谈的印象变化量表CIBIC-plus和日常生活能力ADCS-ADL量表及精神行为问卷NPI相对于基线变化的组间差异。安全性评价指标包括不良事件、实验室检查、生命体征、心电图和体格检查等。三期临床研究结果显示, GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍,与安慰剂组相比,ADAS-cog12量表平均改善值为2.54,具有极其显著的统计学意义(p<0.0001)。

在疾病严重程度偏重的亚组中(MMSE量表评分在11-14)疗效尤为显著,与安慰剂组相比,ADAS-cog12量表平均改善值为4.55。GV-971对次要疗效指标 CIBIC-plus具有明显改善趋势(p=0.059);但对ADCS-ADL量表和NPI问卷尚未观察到统计学意义。GV-971组和安慰剂组相比,其不良事件或严重不良事件的发生率无显著统计学差异,GV-971安全性好,耐受性强。

▍关于阿尔茨海默症

阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病,严重影响患者生活质量,同时给患者、家庭、社会带来沉重的精神和经济负担。根据新药研发监测数据库(CPM)显示,自上世纪以来,截止目前,全球在研药物共计1141个,其中已上市药物15个,III期临床31个,II期临床96个,I期临床59个,另外还有68.4%的药物都处于无进展或终止状态。

另外,在15种已上市药物中,仅有6款药物获得FDA批准。其他9款药物仅在部分地区获批上市。

数据来源:药分享Plus

数据来源:药分享Plus

阿尔茨海默症药物开发难度之大,就算强如辉瑞、强生、罗氏等这样的医药巨头也感到棘手,全球各大药企在花费数百亿美元后,纷纷放弃对其的新药研发。在全球治疗AD的1141个药物中,仅3%的药物进入了III期临床,而最终成功上市的仅剩下1%。

数据来源:药分享Plus

▍结语

在本次研究中发现,GV-971可以有效的修复肠道微生物群,降低了粪便和血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度,并减少了大脑中与Th1相关的神经炎症。特定细菌(Th1 / M1相关细菌),氨基酸(苯丙氨酸和异亮氨酸)和脑浸润性免疫细胞(Th1显性)可以用作因阿尔茨海默症而导致的轻度认知障碍的早期诊断生物标志物。

更重要的是,GV-971展现了以微生物群为中心的抗阿尔茨海默症效应,为阿尔茨海默症的治疗开辟出了一条新的治疗途径,通过重塑肠道微生物群来指导未来有效治疗的发展。

 

 

转载来源:医药地理