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KRAS抑制剂组合疗法研发方向

[来源] 药明康德 [编辑] 佚名 [时间]2019-11-04

   

今年是KRAS抑制剂研究大爆发的一年,安进(Amgen)公司在ASCO,世界肺癌大会和ESMO大会上接二连三地公布KRAS G12C抑制剂AMG 510在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)和阑尾癌患者的积极临床试验结果。本周,Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制剂MRTX849在首个临床试验中也表现出良好的疗效。而昨日,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司宣布,将推动该公司的首款泛KRAS抑制剂BI 1701963进入临床试验阶段。KRAS这一曾经被认为“不可成药”的靶点,迎来了新药开发的热潮。

图片来源:参考资料[1]

然而,安进的临床结果同时也表明,对AMG 510单药疗法的耐药性已经在有些NSCLC患者中出现,而在治疗CRC患者时,AMG 510达到的部分缓解率只有不到10%。那么,组合疗法能否进一步增强AMG 510的治疗效果,又应该选择哪些疗法与KRAS抑制剂联用?

今日,安进公司的研发团队在顶级科学期刊《自然》上发表学术论文,详细介绍了AMG 510的研发过程。值得注意的是,这篇论文不但包括了AMG 510的多项临床前和临床期试验结果,而且纳入了研发团队对基于AMG 510的组合疗法的探索。鉴于AMG 510的临床试验结果已经公布,药明康德内容团队将与读者分享文中关于AMG 510组合疗法的研究结果。

AMG 510与其它靶向疗法的协同效应

同时使用靶向不同信号通路,或者同一信号通路中不同靶点的治疗性药物可以增强抗癌疗法的疗效。BRAF和MEK抑制剂联用能够增强治疗黑色素瘤患者的总生存期(OS)就是这一策略的成功例证之一。基于这一策略,安进使用体外细胞培养系统,对AMG 510分别与靶向HER激酶,EGFR、SHP2、PI3K、AKT和MEK的抑制剂构成的组合疗法的效果进行了检测。

试验结果表明,在携带KRAS G12C的肿瘤细胞系(NCI-H358)中,AMG 510与多种靶向疗法产生协同作用,协同作用最强的药物组合包括AMG 510与HER激酶抑制剂afatinib,SHP2抑制剂RMC-4550,或MEK抑制剂trametinib构成的组合疗法。

▲AMG 510与其它靶向疗法联用的协同效应评分(分数越高,协同效应越强,图片来源:参考资料[1])

而且在癌症的动物模型中,低剂量的AMG 510与MEK抑制剂联用,与单药疗法相比,显著提高了抗肿瘤效果。这些数据表明,将AMG 510与靶向MAPK信号通路的抑制剂联用,可能消除旁路或者残余信号传导,有助于增强疗效或防止耐药性的产生。

 

 

▲AMG 510与MEK抑制剂联用,显著降低肿瘤体积(红线为组合疗法,图片来源:参考资料[1])

AMG 510与化疗的协同效应

已经公布的临床试验结果表明,AMG 510在治疗携带KRAS G12C的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的表现尤为出色。由于KRAS G12C在NSCLC患者中出现的频率最高,研究人员探索了AMG 510与治疗肺癌的标准化疗手段卡铂联用的治疗效果。动物模型研究表明,卡铂和AMG 510作为单药疗法,都能够显著缩小肿瘤的体积,而且两者联用能够显著增强抗癌效果。这一结果为在临床试验中使用这一组合疗法提供了理论基础。

 

 

▲AMG 510与卡铂联用,显著减小肿瘤体积(红线为组合疗法,图片来源:参考资料[1])

AMG 510与免疫疗法的协同效应

阻断PD-1/PD-L1信号通路的免疫检查点抑制剂在多种癌症类型中的疗效已经得到了临床验证。使用同基因型小鼠模型(syngeneic model)的研究表明,AMG 510完全消除动物体内肿瘤的疗效依赖于动物体内T细胞的存在。这意味着进一步提高T细胞抗肿瘤活性的抗PD-1疗法可能与AMG 510产生协同效应。

于是,研究人员对携带KRAS G12C等位基因的转基因小鼠模型进行了研究。他们使用次优剂量(suboptimal dose)的AMG 510和/或PD-1抑制剂对这些小鼠进行了治疗。研究结果表明,在10只携带肿瘤的小鼠中,AMG 510单药只在一只小鼠中导致肿瘤完全消失。PD-1抑制剂单药疗法的效果类似,也在1/10的小鼠中导致肿瘤完全消失。值得注意的是,组合疗法导致10只小鼠中9只携带的肿瘤完全消失。对这些小鼠的治疗在实验第43天中止,然而获得完全缓解的小鼠在112天后仍然没有出现复发。是什么机制导致AMG 510和PD-1抑制剂的组合产生了如此显著的疗效?

 

 

▲AMG 510与PD-1抑制剂联用,显著提高小鼠肿瘤完全消失几率(上图:接受不同疗法的每只小鼠体内肿瘤大小变化曲线,绿色为组合疗法;下图:接受不同疗法的小鼠生存率。图片来源:参考资料[1])

AMG 510/PD-1抑制剂组合促进长期抗肿瘤T细胞反应

为了探索治疗手段对免疫细胞的影响,研究人员在小鼠接受治疗4天后,对肿瘤中的免疫细胞进行了分析。他们发现,AMG 510显著提高肿瘤中浸润的T细胞,尤其是CD8阳性T细胞的数目。组合疗法也提高了浸润CD8阳性T细胞的数目。而且,AMG 510还增强了CD3阳性T细胞的总数和增殖,以及巨噬细胞和树突状细胞对肿瘤的浸润。这些结果表明,AMG 510能够激发肿瘤微环境中的促炎症反应。它还可能提高T细胞的活化,和对肿瘤抗原的识别,从而促进长期抗肿瘤T细胞反应的产生。

 

 

▲AMG 510和AMG 510/PD-1抑制剂组合疗法,显著提高多种免疫细胞对肿瘤的浸润(图片来源:参考资料[1])

为了证明这一假说,研究人员在被AMG 510和PD-1抑制剂组合疗法治愈的小鼠中,再次注入与第一次治疗时相同或类似的癌细胞。实验结果表明,这些再次注入的癌细胞都无法在小鼠体内定植生长。而如果向被治愈的小鼠中注射完全不同的癌细胞,这些癌细胞能够在小鼠体内生长形成肿瘤。这个结果表明,AMG 510和PD-1抑制剂构成的组合疗法,确实促进了长期肿瘤特异性T细胞反应的生成。

结语

研发人员在文章的讨论部分指出,这些研究表明,AMG 510不但作为单药表现出良好的抗癌活性,而且可以与多种靶向疗法和化疗构成组合疗法,产生协同抗癌效应。同时,AMG 510与PD-1抑制剂联用,能够促进肿瘤抗原的识别和T细胞记忆的产生,导致适应性免疫反应能够识别并且清除相关但是不携带KRAS G12C突变的肿瘤。这意味着,即便在KRAS G12C表达存在异质性的癌症患者中,AMG 510也可能成为有效的抗癌疗法。

我们也看到,目前安进,Mirati和勃林格殷格翰公司都已经开始,或计划启动临床试验,将KRAS G12C抑制剂与PD-1抑制剂联用,以及与MEK抑制剂联用,治疗多种类型的癌症患者。我们期待这些临床试验能够带来更多的好消息,让KRAS这一曾经困扰研发人员40年的“不可成药”靶点,成为助力抗癌的重要工具。

 

 

转载来源:药明康德